La peste est une maladie infectieuse causée par le bacille Yersinia pestis, qui frappa périodiquement la Suisse entre le milieu du XIVe s. et la fin des années 1660. Cependant, les mécanismes de cette infection ne purent être identifiés qu'après la découverte du bacille par Alexandre Yersin à Hong Kong en 1894. Les rongeurs sauvages, surtout les rats et les souris, constituent le réservoir naturel du germe qui se transmet à l'homme par la piqûre de puces infectées. La maladie se caractérise par l'apparition au bout de quelques jours de bubons, tuméfactions des ganglions lymphatiques. Si elle se répand et atteint les poumons (peste pulmonaire), elle peut se transmettre directement d'homme à homme par l'inhalation de gouttelettes infectées. Selon la gravité de la maladie, la mort survient après quelques jours ou semaines. A peine un malade sur cinq atteint de la peste bubonique survivait à une épidémie et était alors immunisé. La peste, encore endémique chez certains rongeurs d'Asie et d'Amérique, provoque chaque année à l'échelle mondiale quelques milliers de cas d'infection chez l'homme.
La première grande pandémie de peste frappa l'Europe entière juste avant le milieu du XIVe s. de manière brutale et inattendue. La peste noire, arrivée par le sud, atteignit la Suisse à la fin de 1347 dans la vallée du Rhône et au Tessin, avant de se répandre dans les villes du Moyen Pays (1348). Elle représenta ensuite une menace constante, des épidémies plus ou moins importantes réapparaissant tous les dix ou vingt ans. La peste arrivait par les voies de communication et de commerce en provenance du nord par Bâle et de l'ouest par Genève. Elle faisait également des victimes aux Grisons et au Tessin, principalement le long des routes de transit. Subissant de nombreuses poussées régionales, la Suisse romande fut la plus touchée, tandis que la Suisse centrale et méridionale le furent nettement moins. L'ensemble du territoire fut frappé par des épidémies en 1519, 1541, 1611 et 1630. Le plus souvent, il s'agissait de peste bubonique, la forme touchant les poumons étant probablement bien plus rare.
Les symptômes et la forte mortalité de la peste furent à l'origine d'une grande peur au Moyen Age et à l'époque moderne. Tout d'abord, l'épidémie fut interprétée comme un châtiment divin frappant l'humanité pécheresse. Cependant, la foi en Dieu, l'intercession auprès de Jésus, de Marie et des saints, en particulier saint Sébastien et saint Roch offraient réconfort et refuge à la population (Culte des saints, Piété populaire). L'Eglise organisait des processions de prière et de pénitence. La création de confréries, la fondation de chapelles ou les donations aux pauvres faisaient également partie des mesures indirectes de lutte contre la maladie. Le phénomène des cortèges de flagellants (Hérétiques) et la persécution des juifs (Antisémitisme) apparurent en Suisse, surtout entre 1348 et 1350, dans le contexte des troubles sociaux découlant des épidémies de peste; au moins vingt-huit communautés juives furent détruites à cette occasion.
A partir du Moyen Age, deux théories concurrentes tentèrent d'expliquer l'apparition des épidémies. Selon la théorie des miasmes, des matières générant la peste empoisonnaient l'air et occasionnaient des maladies chez l'homme, limitées localement. Reposant sur l'observation de la transmission du mal, la théorie de la contagion avançait que le poison de la peste, dont on ne pouvait connaître exactement la nature avant la découverte des micro-organismes, était véhiculé d'homme à homme soit directement, soit par des marchandises contaminées. Ainsi, les mesures prophylactiques étaient diverses: d'après la théorie des miasmes, il fallait quitter l'endroit où l'air était infecté, alors que celle de la contagion recommandait d'éviter la transmission du poison, notamment en isolant les malades et en surveillant le trafic des personnes et des marchandises provenant des régions pestiférées. Suivant la théorie des humeurs, les médecins du Moyen Age prescrivaient aux malades de mener une vie saine, de faire des saignées, de prendre des médicaments pour renforcer l'organisme. A cela s'ajoute l'incision des bubons.
Les conséquences démographiques des épidémies furent catastrophiques (Crises démographiques). En 1349, la maladie décima près d'un tiers de la population de Saint-Maurice. Le taux de mortalité pour l'ensemble de l'Europe est estimé de 25 à 50%. A Genève, frappée par la plus grave épidémie entre 1568 et 1572, on enterra en quatre ans plus de 3000 personnes, la maladie faisant le plus de victimes en été, plus spécialement en août. Dans la ville de Saint-Gall, près de 7% de la population en périt en 1585 et 30% en 1629. Selon le rapport de Felix Platter, médecin de la ville de Bâle, sur l'épidémie de 1610-1611, 50,5% des habitants tombèrent malades, et 62% d'entre eux (soit 31,4% de la population totale) en moururent. La peste frappait hommes et femmes dans les mêmes proportions. Le recul de la population eut des conséquences différentes dans les villes et les campagnes. Les premières purent plus rapidement combler les pertes démographiques en facilitant l'obtention de la bourgeoisie. Dans les secondes, les conséquences économiques sur l'agriculture et la société rurale provoquèrent une crise agraire, qui est l'une des facettes de la crise du bas Moyen Age.
La prise en charge des pestiférés incombait aux médecins de villes, aux barbiers-chirurgiens et aux institutions laïques et religieuses. Outre les maladreries, des constructions temporaires en bois ou des bâtiments existants, comme des couvents réquisitionnés, accueillaient les malades en dehors des localités. Plus rarement, des hôpitaux prévus pour les pestiférés furent mis en place, comme l'hôpital Saint-Roch à Lausanne (1495), signe d'une politique urbaine active de lutte contre l'épidémie. A Zoug en 1492, la confrérie de Saint-Sébastien veillait à garantir le salut des victimes, en se chargeant de les enterrer et de célébrer une messe.
Les mesures individuelles s'avérèrent peu efficaces car seuls quelques rares privilégiés pouvaient fuir. On reconnut aux autorités la responsabilité d'organiser la lutte, ce qui conduisit à la création de conseils sanitaires, surtout dans les villes; dans le domaine de la réglementation, la voie fut tracée par celles du nord de l'Italie exposées aux épidémies, comme Milan et Venise, qui collaborèrent avec Berne et Zurich. La première ordonnance suisse connue, qui suit leur exemple, est celle édictée par Renward Cysat à Lucerne en 1580. Le médecin de la ville de Lausanne Jacques Aubert publia un traité sur ce mal en 1571 déjà; Johannes Ammann, futur médecin pensionné par Schaffhouse, fit de même en 1667. Constantin a Castello, médecin de la ville de Sion, élabora en 1629 un règlement sur la maladie. En outre, le thème de la peste inspira largement l'art, notamment sous la forme des danses macabres.
Conformément à la théorie des miasmes, on prit des mesures visant à purifier l'air ou à améliorer l'hygiène publique, par exemple en sortant les tas de fumier des villes. Dès le XVIe s., les cimetières furent souvent déplacés en dehors des zones habitées. Lorsque la théorie de la contagion se répandit au XVIIe s., des mesures plus efficaces virent le jour. Des barrages furent mis en place afin de cesser tout déplacement de personnes et de marchandises (mise à ban). Ce blocage des voies de communication mis en place en Suisse centrale sous la pression de Milan permit à cette région d'échapper à la dernière poussée de 1665-1670, tandis que Bâle, procédant moins systématiquement en sa qualité de ville marchande, fut touchée par la maladie. En 1629, à l'inverse de la campagne environnante, Lucerne fut épargnée, ce qui fut également le cas pour Berne et Zurich durant les épidémies de 1667-1670. La peste de 1633-1636 n'atteignit pas la Suisse centrale (à l'exception d'Obwald). La dernière vague, qui débuta en 1667, ne concerna plus que les régions réformées comme Bâle, Schaffhouse, l'Argovie, les campagnes zurichoises et bernoises, jusque dans l'Oberland, où elle finit par s'éteindre en 1670. Lorsque, cinquante ans plus tard, la peste partie de Marseille menaça la Suisse, une Diète extraordinaire décida en octobre 1720 de prendre des mesures de protection, ce qui occasionna des tensions avec les régions françaises voisines. Un texte de 1900 du Conseil fédéral sur les mesures à prendre en cas de suspicion de peste montre à quel point cette menace resta prise au sérieux, même à une époque ultérieure.