Politische Gemeinde des Kantons Tessin, Hauptort des gleichnamigen Kreises und Bezirks, am Abhang des Monte Generoso gelegen, umfasst seit 2004 Salorino, seit 2009 auch Arzo, Capolago, Genestrerio, Rancate und Tremona sowie seit 2013 Besazio, Ligornetto und Meride. 793 Mendrici, deutsch früher Mendris). 1591 962 Einwohner; 1643 862; 1696 1051; 1801 1290; 1850 1972; 1900 3338; 1950 4602; 2000 6146.
Rund dreissig Gräber, Sarkophage und Grabsteine, Münzen aus der Republiks- und Kaiserzeit sowie Überreste einer Villa bei der Kirche Santa Maria zeugen von einer Besiedlung des Ortes in römischer Zeit. Mächtige, hier ansässige langobardische Familien machten Mendrisio auf Kosten Balernas, des alten Sitzes der Pieve, zur bedeutenden Ortschaft. 1140 wurde Mendrisio selbstständige Gemeinde in der Grafschaft Seprio. Auf die Herrschaft der Stadt Como (1170-1335) folgte, nach deren Unterwerfung durch Mailand, die der Visconti, welche die Verwaltung von Mendrisio bis 1402 weiterhin Como überliessen. Im 15. Jahrhundert traten sie Mendrisio als Lehensgebiet an die Familie Rusca und Sanseverino ab. Im Mittelalter entstanden zwischen der Porta San Giovanni und dem Fluss Moree mehrere Profanbauten, darunter einige massive Türme. Der Hügel auf der anderen Seite des Flusses wurde durch das im Spätmittelalter zerstörte Schloss der Familie Torriani dominiert. Unter der (ab 1521 anerkannten) Herrschaft der Eidgenossen wurde Mendrisio Hauptort der gleichnamigen Vogtei; ab dem 17. Jahrhundert residierte der Landvogt im Palazzo Rusca. Im politischen Leben der Gemeinde besassen die Bürger (nobili und borghesi) bis zum Ende der alten Dorfgenossenschaft (vicinia) 1798 eine klare Vormachtstellung gegenüber den Divisi.
Wohl schon vor 1000 bildete die Kirche von Mendrisio einen von der Mutterkirche Balerna nahezu unabhängigen Kirchenbezirk. Im 15. Jahrhundert löste sie sich vollständig von ihr. Im Ort selbst gab es die beiden Pfarreien Santi Cosma e Damiano und San Sisinio. Die heutige Pfarrkirche Santi Cosma e Damiano wurde 1863-1875 in klassizistischem Stil etwas oberhalb des barocken Vorgängerbaus von 1672 errichtet. Die Kirche San Sisino steht im Ortsteil La Torre. Etwas ausserhalb befinden sich die Kirchen San Martino, bei welcher der Jahrmarkt stattfindet, und San Nicolao. Der Orden der Humiliaten betrieb das Hospiz San Giovanni und unterhielt im Ortsteil Ferrera zudem ein Kloster (1268). Der Orden der Serviten war 1477 von La Torre nach San Giovanni verlegt worden, wo er die Pilger zu versorgen und ab 1644 die Knaben zu unterrichten hatte; diese Schule (mit Sitz im Kloster San Giovanni, heute Museum) wurde 1852 kantonales Gymnasium. Im 17. Jahrhundert liessen sich die Ursulinen in Caslaccio und die Kapuziner im Süden des Orts nieder. Die Klöster all dieser in der frühen Neuzeit tätigen Orden wurden im 19. Jahrhundert säkularisiert.
In der Neuzeit wuchs der Ortskern über die Moreebrücke hinaus in die Gebiete um bedeutende Gebäude wie den Palazzo Pollini sowie einige Bauernhöfe wie den sogenannten Matagh. Dem Fluss entlang entstanden Papierfabriken, Mühlen, Bierbrauereien und 1873 die grosse Spinnerei Torriani-Bolzani, die Ende des 19. Jahrhunderts 350 Arbeiter (v.a. Frauen und Kinder) beschäftigte. Die grössten demografischen und baulichen Veränderungen brachte die zweite Hälfte des 19. Jahrhunderts. Die Bevölkerung verdoppelte sich binnen gut 60 Jahren. Der Ort wuchs in der Verlängerung seiner Hauptachse: nach Süden mit prächtigen Villen und dem Spital Beata Vergine (1860), nach Norden in Richtung der Cantine. Während die in Halbpacht betriebene Landwirtschaft in eine Krise geriet, führte der Bau der Eisenbahn zur Entstehung eines (nach den Manufakturbetrieben am Moree) zweiten diversifizierten Industriezentrums unterhalb der Bahnlinie. Nach dem Zweiten Weltkrieg dehnte sich diese Industriezone, in der vor allem Grenzgänger beschäftigt wurden, über die Prati di San Martino aus. Im Süden Mendrisios baute der Kanton wichtige öffentliche Gebäude: 1898 die neuropsychiatrische Klinik, 1944 die Markthalle sowie Schulen, darunter 1996 die Architekturfakultät der Università della Svizzera italiana. Zwischen dem Bahnhof und dem alten Ortskern entstanden neben Wohnbauten zahlreiche Betriebe des Dienstleistungssektors, der 2000 mehr als drei Viertel der Arbeitsplätze anbot. Im selben Jahr war mehr als die Hälfte der in Mendrisio Wohnhaften Wegpendler, während die Zupendler zwei Drittel der Erwerbstätigen in Mendrisio ausmachten; zwei Fünftel der Beschäftigten waren Grenzgänger.