Paraguay war ab den 1530er Jahren eine spanische Kolonie (Vizekönigreich Peru, ab 1776 Vizekönigreich Rio de la Plata), in der die Jesuiten 1609-1767 einen eigentlichen Staat im Staat bildeten. In sogenannten Reduktionen standen Jesuitenpater autonomen Gemeinden von Guarani-Ureinwohnern vor. 1811 rief Paraguay seine Unabhängigkeit aus. Im Lauf seiner Geschichte wurde die paraguayische Republik von blutigen Kriegen erschüttert (insbesondere dem Krieg 1865-1870 gegen Brasilien, Argentinien und Uruguay, dem die Hälfte der Bevölkerung zum Opfer fiel) und geriet mehrere Male unter diktatorische Herrschaft (darunter jene von General Alfredo Stroessner 1954-1989). Seit 1992 ist eine demokratische Verfassung in Kraft.
Die Schweiz und Paraguay unterhalten seit 1892 diplomatische Beziehungen. 1887 wurde in Asunción ein schweizerisches Konsulat eröffnet, 1926 wurde es in ein Generalkonsulat und 1968 in eine Botschaft umgewandelt. Zu Beginn des 21. Jahrhunderts führte Paraguay eine Botschaft in Bern und ein Konsulat in Neuenburg. Der Luzerner Jodok Bachmann war der erste deutschsprachige Jesuit, der sich 1640 in einer paraguayischen Reduktion niederliess. Die schweizerische Emigration nach Paraguay nahm im 18. Jahrhundert zu, als das Land noch unter dem Einfluss des Jesuitenordens stand. Zu den bekanntesten Schweizern, die im 19. Jahrhundert nach Paraguay reisten, gehörte insbesondere der Aargauer Arzt und Naturforscher Johann Rudolf Rengger, der 1835 die "Reise nach Paraguay in den Jahren 1818 bis 1826" publizierte. Der Tessiner Mosé Giacomo Bertoni gründete 1893 am Ufer des Flusses Paraná die landwirtschaftlich-wissenschaftliche Kolonie Guillermo Tell (heute Puerto Bertoni). Im 20. Jahrhundert hatten zwei Präsidenten der Republik, Eduardo Schaerer (1912-1916) und José Patricio Guggiari (1928-1932) Schweizer Wurzeln. 2008 zählte die Schweizer Kolonie in Paraguay 1380 Personen, davon 1014 mit doppelter Staatangehörigkeit; in der Schweiz lebten 256 Paraguayerinnen und Paraguayer. Mehrere Staatsmänner von Paraguay haben die Schweiz besucht, darunter 1995 der Präsident Juan Carlos Wasmosy.
Der erste bilaterale Vertrag zwischen den beiden Ländern ist ein Auslieferungsabkommen aus dem Jahr 1906. Danach wurden verschiedene weitere bilaterale Abkommen unterzeichnet: 1964 über die Abschaffung der Visumspflicht, 1969 über den Handel, 1971 über die technische und wissenschaftliche Zusammenarbeit, 1985 über den Luftlinienverkehr, 1992 über die Förderung und den gegenseitigen Schutz von Investitionen. Das Handelsvolumen zwischen den beiden Ländern ist beschränkt. 2008 beliefen sich die schweizerischen Exporte nach Paraguay auf 12,5 Mio. Franken (Chemikalien, Uhren, Maschinen), die Importe auf 3,8 Mio. Franken (v.a. landwirtschaftliche Produkte, darunter Erdnüsse, Öle und Soja). Einige multinationale Unternehmen (Nestlé, Novartis, SGS) sind in Paraguay vertreten. 2004 betrugen die schweizerischen Direktinvestitionen 9,3 Mio. Dollar. Ende des 20. Jahrhunderts unterstützte die Direktion für Entwicklung und Zusammenarbeit die Arbeit verschiedener Nichtregierungsorganisationen in Paraguay, darunter diejenige der seit 1972 in Paraguay tätigen Helvetas.