Spanische Kolonisten gründeten im 17. Jahrhundert auf dem Gebiet des heutigen Uruguay Siedlungen, die in erster Linie die Vorherrschaft gegenüber den Portugiesen sicherstellen sollten. Erst ab 1777 gehörte das Gebiet offiziell zu Spanien und zum Vizekönigreich Rio de la Plata. 1830 entstand der heutige, nach dem Fluss Uruguay benannte Nationalstaat. Fortan musste sich der Pufferstaat stets gegen die grossen Flächenstaaten Brasilien und Argentinien behaupten. Wegen des kleinen Staatsgebiets ohne natürliche Ressourcen, der hauptsächlich aus Europa stammenden Bevölkerung sowie der relativ stabilen Demokratie wird Uruguay seit dem Ende des 19. Jahrhunderts als Schweiz Südamerikas bezeichnet. Präsident José Batlle y Ordóñez orientierte sich in seinen zwei Amtszeiten 1903-1907 und 1911-1915 an der Schweizer Verfassung; die neue Verfassung von 1919 bezog sich denn auch auf das Schweizer Vorbild. 1973-1984 unterbrach eine brutale Militärherrschaft die Demokratie. 2004 betonte Staatspräsident Tabaré Vázquez in seiner Antrittsrede, er wolle Uruguay wieder zur Schweiz Südamerikas machen. Bereits 1859 ernannte die Schweiz in Uruguay einen Vizekonsul, 1864 einen Konsul. Während des Ersten Weltkriegs vertrat die Schweiz die Interessen des Deutschen Reichs in Uruguay und die uruguayischen Interessen in Deutschland. 1947 eröffnete die Schweiz die heutige Botschaft in Montevideo, Uruguay unterhält eine Botschaft in Bern.
Der schweizerischen Emigration nach Uruguay kam nicht die Bedeutung zu wie derjenigen nach Argentinien. Die 1862-1863 gegründete Stadt Nueva Helvecia (heute Colonia Suiza) geht auf schweizerische Siedler zurück. Dort hat das Basler Bankhaus Siegrist & Fender 1860 Ländereien erworben, die es an vorwiegend deutschschweizerische Siedler weiterverkaufte. Die etwas mehr als hundert Einwandererfamilien erhielten als Starthilfe staatliche Darlehen und landwirtschaftliche Geräte. Die Schweizer entwickelten die Milchwirtschaft und führten die Käseproduktion ein. Ab Ende der 1880er Jahre trafen in Uruguay vermehrt Immigranten aus dem Tessin ein, die sich unter anderem in der Bauwirtschaft betätigten. Die schweizerischen Einwanderer gründeten in Uruguay Selbsthilfeorganisationen im Sozial- und Gesundheitsbereich und insbesondere Schützenvereine wie jene in Nueva Helvecia, Montevideo, Paysandú und Minas. In ihren Anfängen dienten diese den Schweizern auch zur Durchsetzung ihrer Interessen gegen die Gauchos, die ihnen Besitz und Ländereien streitig machten. Vor allem in Nueva Helvecia tragen historische Verbindungen mit der Schweiz zur lokalen und regionalen Identitätskonstruktion bei. Dort wird das Gedenken an die schweizerischen Vorfahren durch den Klub Centro Helvético, durch Tanzgruppen, Chöre, die seit den 1970er Jahren durchgeführte 1.-August-Feier oder Denkmäler hochgehalten. 2009 hielten sich 994 Schweizer in Uruguay auf. Nach dem Militärputsch von 1973 gelang einigen oppositionellen Uruguayern die Ausreise in die Schweiz, wo sie politisches Asyl erhielten. 2009 lebten 350 Uruguayer in der Schweiz. 1944 gründeten schweizerische Einwanderer und Nachfahren schweizerischer Einwanderer die Handelskammer Schweiz-Uruguay, um die traditionell guten Handelsbeziehungen mit der Schweiz zu festigen. Uruguay ist für die Schweiz kein grosser, aber ein interessanter Wirtschaftspartner. Die Schweizer Exporte nach Uruguay machen jeweils ein Vielfaches der Importe aus Uruguay aus. Die wichtigsten Schweizer Exportartikel sind pharmazeutische Produkte, Uhren und technologisch hochwertige Maschinen. Schweizerische Investitionen in Uruguay wurden vor allem in der Nahrungsmittelindustrie getätigt. Nestlé liess sich 1976 in Uruguay nieder, um den Kakao- und Kaffeemarkt zu bedienen. Seit 1923 haben die Schweiz und Uruguay sechs bilaterale Verträge abgeschlossen, darunter insbesondere 1988 ein Investitionsschutzabkommen.