F. war schon im SpätMA für die Schweiz ein wichtiger Warenumschlagplatz, besonders für den Handel mit Nord- und Nordwestdeutschland, den Niederlanden und England. Gewürze, Pferde, vom 16. Jh. an auch Leder, später engl. und fläm. Tuch, Fischtran und Stockfisch wurden über F. in die Schweiz eingeführt. Exportiert wurden im 14. Jh. Zürcher Schleier (Seide), ab dem 15. Jh. St. Galler Leinwand, im 17. Jh. Seiden- und Baumwollstoffe, Genfer Samt und Taft, Basler Papier und seit Ende des 18. Jh. auch Uhren und Schmuck aus der Westschweiz.
Die wichtigste Verkehrsverbindung zwischen der Schweiz und F. führte durch das Elsass. Während des Dreissigjährigen Krieges bürgerte sich auch die Nutzung einer badischen und einer über Schaffhausen führenden Route ein, wodurch der Verkehr zwischen F. und Schaffhausen bzw. St. Gallen stark gefördert wurde. Für den Transport von Massengütern wurde auch der Wasserweg (Rhein und Main) stets benützt. Die um 1480 entstandene Frankfurter Buchhändlermesse war bis zu ihrem Niedergang im 18. Jh. für die Schweizer Buchproduktion von grosser Bedeutung. Der Genfer Reformator Johannes Calvin bemühte sich von seinem ersten Besuch in F. (1539) an um die Einheit der dort lebenden ref. Glaubensflüchtlinge. Auch machte er Versuche, die Stadt für seine Lehre zu gewinnen. Immer wieder wurden Händler und Industrielle aus der Schweiz in F. ansässig.
In Johanna Spyris Roman Heidi wird F. als Paradigma für die Stadt dargestellt und bildet den Gegensatz zur heilen Bergwelt. Im 19. und 20. Jh. blieb F. (mit einem Unterbruch während des Krieges) ein wichtiger Handelsplatz für die Schweizer Industrie. Bedeutung gewann das Geld- und Bankengeschäft. Nach 1950 trat die internat. Frankfurter Buchmesse für die Schweizer Verleger und Buchhändler an die Stelle der Leipziger. Dank dem grössten europ. Bahnhof und dem internat. Flughafen ist F. auch für die Schweiz eine Drehscheibe des Verkehrs, dank zahlreicher Einrichtungen für Kunst und Bildung ein kultureller Anziehungspunkt geworden.