Zur Sicherung der Wettbewerbsfähigkeit der Schweiz entwickelten Vertreter aller schweizerischer Hochschulen (Universitäten, Eidgenössische Technische Hochschulen) und der wissenschaftlichen Dachgesellschaften ab 1948 das Projekt eines Nationalfonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung. 1950 wurde dieses dem Bundesrat unterbreitet, 1952 erfolgte die Gründung des Nationalfonds als privatrechtlich organisierte Stiftung. Als höchstes Organ wurde der Stiftungsrat eingesetzt, der aus Wissenschaftlern, Politikern und Vertretern der Wirtschaft besteht. Der Nationale Forschungsrat, der ursprünglich elf aus den Hauptbereichen der Wissenschaften stammende Mitglieder umfasste, war als ausführende Instanz gedacht. Die Zahl der Forschungsräte erhöhte sich bis 2010 auf insgesamt 100 Mitglieder, darunter 19 Frauen. Die wichtigste Aufgabe des Forschungsrats besteht in der Prüfung aller eingereichten Gesuche um Gewährung von Forschungs- und Publikationsbeiträgen sowie Stipendien. 1965 wurden dazu drei Abteilungen (Abteilung Geistes- und Sozialwissenschaften, Abteilung Mathematik, Natur- und Ingenieurwissenschaften, Abteilung Biologie und Medizin) gegründet, erweitert 1975 durch die Abteilung für Nationale Forschungsprogramme.
In den ersten 16 Jahren seines Bestehens widmete sich der Schweizerische Nationalfonds (SNF) unter dem Präsidium Alexander von Muralts vorab dem Aufbau einer Forschungsinfrastruktur an den Hochschulen. 1968 modifizierte er im Zuge der Einführung der Bundessubventionen an die kantonalen Hochschulen seine Förderpolitik in mehrfacher Weise. Die Nachwuchsförderung wurde beträchtlich verstärkt, die Geschäftsstelle unter der Leitung eines Generalsekretärs ausgebaut und beschlossen, künftig alle Verpflichtungen von unbegrenzter Dauer zu vermeiden. 1975 wurde der SNF neu mit der Durchführung der Nationalen Forschungsprogramme beauftragt und damit ein Instrument geschaffen, mit dem gezielt Forschungen von nationalem Interesse gefördert werden können. 1991 wurden zusätzlich die Schwerpunktprogramme lanciert, um den Anschluss der schweizerischen Forschung an die internationalen Anstrengungen in einigen Schlüsselbereichen zu sichern. Ab 2000 lösten die Nationalen Forschungsschwerpunkte, die nachhaltige Struktureffekte erzielen sollen, die Schwerpunktprogramme ab. Der Bund stellte dem SNF im Gründungsjahr 1952 einen Beitrag von 2 Mio. Franken zur Verfügung. Der Bundesbeitrag stieg sukzessiv an und erreichte 1974 100 Mio. Franken und 1987 200 Mio. Franken. In den 1990er Jahren standen die ordentlichen Zuwendungen des Bundes bei rund 350 Mio. Franken. 2010 verfügte der SNF über ein Budget von rund 800 Mio. Franken.