Ältestes, noch bestehendes Urner Geschlecht, dessen Name erstmals 1257 in Zusammenhang mit der Izzeli-Gruoba-Fehde erscheint. Die Lusser waren in Erstfeld, Schattdorf und Altdorf eingebürgert und verfügten über bedeutenden Grundbesitz vor allem in Altdorf und im Schächental. Als erster bedeutender Politiker gilt Werner (1491), der Landesfähnrich und 1466-1467 Landvogt im Thurgau war. Er besorgte für die achtörtige Eidgenossenschaft wichtige Gesandtschaften im In- und Ausland, unter anderem nach Paris und an den Hof des Herzogs von Mailand. Alle heute in Uri existierenden Linien der Lusser gehen auf ihn zurück. Mit Jakob (1580-1651) und dessen gleichnamigem Sohn (1635 bzw. 1653 Landessäckelmeister) sowie mit Johann Martin (1648-1690; 1689 Landesfähnrich) und Karl Balthasar (1677-1727; 1715-1719 Landessäckelmeister) gelangten im 17. und 18. Jahrhundert mehrere Mitglieder der Altdorfer Linie in hohe Ämter. Eine wichtige Rolle spielte dabei das Wechselverhältnis von Politik und fremden Kriegsdiensten. Einige Altdorfer Lusser übten den Apotheker- oder Arztberuf aus (u.a. Karl Franz ->). Zahlreiche Lusser waren als Ratsmitglieder oder Landvögte politisch aktiv, andere standen als Konventuale oder Priester im Dienst der katholischen Kirche. Im frühen 19. Jahrhundert stiegen die Lusser in den Kreis der politisch und kulturell führenden Familie des Kanton Uri auf. Zwischen 1803 und 1950 stellte die Altdorfer Linie vier Landammänner (->, ->, ->, ->), vier Regierungsräte (->, ->, ->, ->), einige Ratsherren, drei Landschreiber und zahlreiche hohe Landesbeamte in Justiz und Verwaltung (z.B. Florian, ->). Auf eidgenössischer Ebene wirkten in der erwähnten Periode drei Altdorfer Lusser als Ständeräte (->, ->, ->) und zwei als Nationalräte (->, ->). Die Politiker der Magistratenfamilie gehörten fast durchwegs der konservativen Richtung an, einzig Josef (->) vertrat liberale Positionen. Mit Letzterem und mit Karl Borromäus (->) stellten die Lusser im 19. Jahrhundert auch Pioniere des Zeitungswesens. Karl Florian (->) und Karl Franz (->) verfassten wichtige landeskundliche und historische Schriften. Im 20. Jahrhundert war die Familie mit Franz Vital (->), Florian (->) und Armin Oskar (->) im Ingenieurwesen und mit Markus (->) im Bankbereich prominent vertreten. Ein Zweig der Lusser zog nach Zug und gelangte dort in wichtige Ämter.