Les colons espagnols s'établirent dans la région de l'actuel U. au XVIIe s., avant tout pour assurer leur suprématie face aux Portugais. Ce n'est qu'à partir de 1777 que la région appartint officiellement à l'Espagne et à la vice-royauté du Rio de la Plata. L'Etat national actuel, tirant son nom du fleuve éponyme, date de 1830. Par la suite, cet Etat tampon dut s'affirmer face à ses grands voisins, le Brésil et l'Argentine. L'U. est appelé la Suisse de l'Amérique du Sud depuis la fin du XIXe s., du fait de sa petite taille, de son manque de ressources naturelles, de sa population principalement originaire d'Europe et de son régime démocratique relativement stable. Durant ses deux mandats (1903-1907 et 1911-1915), le président José Batlle y Ordóñez se référa à la Constitution suisse. La nouvelle Constitution uruguayenne de 1919 fut aussi basée sur le modèle helvétique. Une dictature militaire brutale interrompit la démocratie entre 1973 et 1984. En 2004, le président Tabaré Vázquez a souligné dans son discours d'investiture qu'il souhaitait à nouveau faire de l'U. la Suisse de l'Amérique du Sud. La Suisse nomma en U. un vice-consul en 1859 déjà, puis un consul en 1864. Durant la Première Guerre mondiale, elle représenta les intérêts de l'Empire allemand en U. et les intérêts de ce dernier en Allemagne. Elle ouvrit en 1947 l'actuelle ambassade de Montevideo, tandis que l'U. en a ouvert une à Berne.
L'émigration suisse en U. n'a pas été aussi importante que celle en direction de l'Argentine. La ville de Nueva Helvecia (auj. Colonia Suiza) fut fondée en 1862-1863 par des colons suisses. En 1860, la banque bâloise Siegrist & Fender y acquit des terres, qu'elle revendit principalement à des colons suisses alémaniques. Les quelque cent familles d'immigrants reçurent un prêt étatique et des outils agricoles à titre d'aide. Les Suisses développèrent l'économie laitière et introduisirent la production de fromage. Dès la fin des années 1880, davantage d'immigrants tessinois, actifs notamment dans la construction, s'établirent en U. Les immigrés suisses fondèrent des organisations d'entraide dans les domaines médicosocial et en particulier des sociétés de tir, comme à Nueva Helvecia, Montevideo, Paysandú et Minas. Au début, ces associations servirent aussi à défendre les intérêts des Suisses contre les gauchos qui contestaient leurs possessions et leurs terres. Des liens historiques avec la Suisse contribuèrent à la construction de l'identité locale, principalement à Nueva Helvecia. Le club Centro Helvético, des groupes de danse, des chœurs, la fête du Premier Août (célébrée depuis les années 1970) et des monuments continuent à honorer la mémoire des ancêtres suisses. En 2009, 994 Suisses séjournaient en U. Après le putsch militaire de 1973, certains opposants au régime parvinrent à rejoindre la Suisse, où ils reçurent l'asile politique; 350 Uruguayens vivaient en Suisse en 2009. En 1944, des immigrés suisses et descendants d'immigrés suisses fondèrent la Chambre de commerce Suisse-U., afin de renforcer les relations commerciales, traditionnellement bonnes, entre les deux pays. L'U. n'est pas un grand partenaire commercial pour la Suisse, mais demeure intéressant. Les exportations suisses vers l'U. sont bien plus importantes que les importations. Elles consistent surtout en produits pharmaceutiques, en montres et en machines de haute qualité technologique. Les investissements suisses ont surtout été réalisés dans l'industrie alimentaire. Le groupe Nestlé s'établit en U. en 1976. Il y est actif sur le marché du cacao et du café. Depuis 1923, la Suisse et l'U. ont conclu six accords bilatéraux, dont un accord concernant la protection des investissements (1988).