Au bas Moyen Age déjà, F. était pour la Suisse un important centre d'affaires, notamment pour ses échanges avec l'Allemagne du Nord et du Nord-Ouest, les Pays-Bas et l'Angleterre. Epices, chevaux et, dès le XVIe s., cuir, plus tard draps flamand et anglais, huile de poisson et morue étaient importés en Suisse en transitant par F. La Suisse y exporta des voiles (de soie) de Zurich au XIVe s., des toiles de Saint-Gall dès le XVe s., des soieries et des cotonnades, du velours et du taffetas de Genève, du papier de Bâle au XVIIe s. et, depuis la fin du XVIIIe s., des montres et des bijoux de la Suisse romande.
L'essentiel du commerce entre la Suisse et F. traversait l'Alsace. Durant la guerre de Trente Ans, on se servit également de routes passant par le margraviat de Bade et par Schaffhouse, ce qui favorisa grandement les échanges entre F., Schaffhouse et Saint-Gall. Pour le transport des marchandises de gros tonnage, les voies fluviales, Rhin et Main, furent constamment utilisées. La foire du livre de Francfort qui s'ouvrit en 1480 fut très importante pour les éditeurs suisses jusqu'à son déclin au XVIIIe s. Calvin se soucia dès sa première visite en 1539 de l'unité des réfugiés réformés vivant à F. et il essaya aussi de gagner la ville à sa doctrine. Des négociants et des industriels suisses ne cessèrent de se fixer à F.
Dans le roman de Johanna Spyri, Heidi, F. est le symbole de la ville par opposition à la saine vie des montagnes. Aux XIXe et XXe s., F. devint une importante place commerciale pour l'industrie suisse, exception faite d'une interruption durant la dernière guerre. Les affaires bancaires et financières prirent de l'importance. Après 1950, la foire internationale du livre de F. remplaça celle de Leipzig pour les éditeurs et libraires suisses. Point d'attraction culturel en raison de ses nombreuses institutions artistiques et universitaires, F. est aussi devenu pour la Suisse une plaque tournante grâce à sa gare, la plus grande d'Europe, et à son aéroport international.