Le lac des Quatre-Cantons s'étend sur une superficie de 114 km2, avec une ligne de rivage longue de 115 km et une profondeur atteignant 214 m. Il est articulé en plusieurs bras: le lac d'Uri, qui se prolonge à l'ouest par le bassin de Gersau; la baie de Vitznau, laquelle s'ouvre sur le Chrütztrichter (entonnoir en croix), d'où partent le lac de Küssnacht et le lac de Lucerne et qui est relié au lac d'Alpnach par la baie de Horw et le goulot de Stans. Ses principaux affluents sont l'Aa d'Engelberg, qui a son embouchure à Buochs, l'Aa de Sarnen, à Alpnachstad, la Muota, à Brunnen, et la Reuss, à Flüelen; cette dernière en est aussi le principal émissaire, à Lucerne. Le lac était appelé lac de Lucerne au Moyen Age, nom encore utilisé en anglais (Lake Lucerne) et parfois en italien (lago di Lucerna), mais le nom de Vierwaldstättersee (lac des Quatre-Cantons, ital. lago dei Quattro Cantoni, rom. lai dal squatter Chantuns), s'imposa au XVIe s. par référence aux trois, puis quatre (dès le XVe s.) Waldstätten.
Parmi les rares vestiges d'époque préhistorique et protohistorique figurent les sites palafittiques néolithiques de Stansstad-Kehrsiten (Ve-IVe millénaire av. J.-C.), les premiers à avoir été découverts sur la bordure nord des Alpes. Une villa gallo-romaine a été fouillée à Alpnach. De nombreux toponymes indiquent une présence celtique et gallo-romaine. L'installation des Alamans dans la région doit dater du VIIe s. au plus tard. La ville de Lucerne a été construite là où la Reuss sort du lac, tandis que les cantons d'Uri, Schwytz et Unterwald se sont formés tout autour de celui-ci. Les communautés obtinrent la souveraineté sur les eaux depuis leur rivage respectif jusqu'au milieu du lac. Faisait exception l'étendue d'eau située dans le prolongement du Bürgenberg, jusqu'à Hertenstein, attribuée à Lucerne en 1378, avec le flanc nord du Bürgenberg. Jusqu'au XXe s., les droits de pêche donnèrent lieu à des conflits territoriaux, dont le dernier, opposant Nidwald à Lucerne, fut réglé en 1967. Le lac joua néanmoins un rôle plutôt unificateur, notamment parce que la configuration du terrain empêcha jusqu'au XIXe s. presque toute construction de routes le long des rives. Un lien politique se manifesta pour la première fois dans les alliances de 1291 et 1315 (Suisse primitive) et dans le pacte conclu entre Lucerne et les Confédérés en 1332. Les mythes fondateurs de la Confédération, nés au bas Moyen Age, donnèrent aux Waldstätten le sentiment de former une entité politique particulière. Au XXe s., la collaboration régionale s'est poursuivie sous forme de concordats et de conférences des autorités. Au spirituel, la région releva, du Moyen Age à 1821, du diocèse de Constance et forma le décanat de Lucerne, dit aussi chapitre des Quatre cantons. Elle fut ensuite partagée entre les diocèses de Coire et de Bâle.
La pêche fut d'abord libre au large. Les zones côtières en revanche, possession collective des communautés, étaient réservées aux pêcheurs de celles-ci. Des droits seigneuriaux particuliers furent aussi parfois octroyés, comme les ressorts de pêche de Saint-Léger à Lucerne, dont certains furent à l'origine de droits de pêche privés, ceux de la corporation des Rohrgesellen à Lucerne en 1465 ou de la confrérie de Saint-Nicolas à Stansstad en 1607. Les territoires de pêche ne coïncidaient souvent pas avec les droits seigneuriaux et ils firent davantage qu'eux l'objet de contestations; en 1655, par exemple, un conflit opposa Lucerne à Nidwald à propos des droits de pêche dans le goulot de Stans. Des règlements pour les marchés aux poissons sont conservés pour tous les cantons riverains, sauf Uri; à Lucerne, on en trouve déjà dans le plus ancien registre du Conseil (vers 1318). Outre de nombreuses prescriptions cantonales, il en exista aussi, à partir de 1480, qui étaient communes à plusieurs cantons, portant sur les zones protégées, les périodes de fermeture et les engins de pêche. Après 1803, la réglementation devint compétence des cantons; ceux riverains du lac signèrent en 1890 un concordat. A la fin du XXe s., la pêche faisait vivre vingt-sept entreprises employant une quarantaine de personnes au total.
La région est traversée par deux axes principaux nord-sud. L'un mène de Lucerne à Flüelen, l'autre de Lucerne vers le Brünig en passant par le lac d'Alpnach. Des axes secondaires atteignent le lac à Küssnacht (Zurich-Zoug-Immensee) et à Brunnen (Suisse orientale-Sattel-Schwytz). Dès le bas Moyen Age, le marché régional centré sur Lucerne et le trafic par le Gothard entraînèrent le développement des transports à Lucerne et à Flüelen; un péage impérial est mentionné à Flüelen en 1313 et, au début de ce même XIVe s., des entrepôts sont attestés à Lucerne et des équipements similaires à Alpnach, Küssnacht et Brunnen. Avant et jusque dans le courant du XVIe s., plusieurs compagnies de navigation furent fondées à Uri et à Lucerne. Au XVIIe s., cinq concessions existaient à Alpnach, tandis qu'à Brunnen travaillaient soixante bateliers regroupés en une organisation. Les tensions fréquentes entre les cantons et ces sociétés amenèrent à la conclusion d'un accord sur la navigation (1687), qui resta en vigueur jusqu'au début du XIXe s. Apparue en 1837 et organisée à partir de 1870 sous la forme de la Compagnie de navigation sur le lac des Quatre-Cantons, la navigation à vapeur entraîna la disparition des coopératives locales de batellerie. Le raccordement de Lucerne à la ligne du Central-Suisse, en 1859, marqua le début de la construction d'un réseau dense de voies ferrées et routières et de chemins de fer de montagne autour du lac. Une hôtellerie performante établie sur les rives ou sur des points de vue comme le Rigi, le Bürgenstock ou le Seelisberg firent de la région une destination touristique européenne appréciée. L'extraction de sable et de gravier est une activité industrielle importante depuis la fin du XIXe s.
Avant l'entrée en vigueur du règlement sur les digues, en 1867, les variations de niveau du lac furent la cause de plusieurs inondations. Pour ce motif, la ville de Lucerne, située sur la Reuss, émissaire du lac, fut fréquemment en conflit avec les cantons primitifs. Le barrage mobile construit à Lucerne en 1859-1860 posa le premier fondement d'une régulation du niveau des eaux. Dès la fin du XIXe s., plus nettement encore à partir du milieu du XXe s., le paysage et les eaux ont subi de fortes atteintes provoquées par des facteurs anthropiques, comme l'extraction de gravier, l'endiguement des rives, la pollution des eaux et les sports nautiques. Pour y remédier, un laboratoire de limnologie fut fondé en 1916 à Kastanienbaum (comm. Horw) et intégré à l'EPF de Zurich en 1960. Outre son activité de recherche et d'enseignement dans le domaine de la protection intégrée des eaux, cet institut conseille les cantons. Quoique la protection des eaux soit inscrite dans la Constitution fédérale depuis 1953, les cantons ne purent engager des mesures efficaces qu'avec la révision de la loi en 1971 (l'assainissement des eaux usées fut ainsi terminé en 1987). Dès 1980, des installations de pompage à grande profondeur fournirent en eau potable la ville de Lucerne, le Bürgenstock et les communes de Küssnacht, Horw et Weggis. Un plan de protection du paysage établi par les cantons riverains entra en vigueur en 1973 et une association, fondée en 1984, s'est donné pour but de le faire appliquer.
De par sa situation le long de l'axe du Gothard, la région a été le réceptacle d'influences politiques, religieuses et culturelles diverses. Une culture particulière s'est formée tout autour du lac, caractérisée notamment par le communalisme, l'adoption autonome de la Renaissance italienne et du baroque et par l'influence homogène de la Réforme catholique. Inversement, le cloisonnement du paysage physique et politique est à l'origine de la grande diversité des coutumes locales et des dialectes. L'attrait croissant qu'exercèrent, au siècle des Lumières, les Alpes, la vie pastorale et les mythes fondateurs de la Confédération, amena des gens de lettres, tels Goethe (Voyage en Suisse en 1797, 1832), Schiller (Guillaume Tell, 1804), ou plus tard Carl Spitteler, à s'intéresser au lac, lequel fit aussi l'objet de représentations picturales, voir l'œuvre de Gabriel Lory (fils), d'Alexandre Calame ou de Charles Giron. Le besoin d'intégration et d'identification engendré par la création de l'Etat fédéral moderne érigea la chapelle de Tell et surtout la prairie du Grütli au rang de symboles nationaux. La dimension mythique de la seconde fut encore renforcée par la tenue du rapport du Grütli en 1940.