Fondée en 1537 au lendemain de la conquête bernoise, la schola lausannensis - le terme d'académie s'imposera au XVIIe s. -, avait pour mandat l'enseignement de la théologie, ainsi que la nomination des nouveaux pasteurs du Pays de Vaud. Elle acquiert rapidement une grande renommée, en tant que première école de théologie protestante de langue française, pour sa formation humaniste et grâce à quelques professeurs comme Mathurin Cordier ou Celio Secondo Curione. L'an 1558 marque un tournant: alors que l'école compte quelque 700 étudiants, Théodore de Bèze, alors recteur, démissionne en raison de profondes mésententes avec les autorités bernoises et rejoint Calvin à Genève. Il est suivi en 1559 par Pierre Viret et ses collègues. La fondation la même année de la schola genevensis fera perdre sa première place à celle de Lausanne. L'école se remettra difficilement de cet épisode, ainsi que de celui de la Formula Consensus", malgré les efforts des Bernois qui la pourvoient entre autres de son propre bâtiment en 1587. En 1741, l'académie compte 150 étudiants et sept chaires, dont deux en théologie. En outre, Auguste Tissot dispense des cours irréguliers de médecine.
En 1803, l'instruction publique passe en mains vaudoises, mais ce n'est qu'en 1837 que les autorités changent en profondeur le fonctionnement de l'académie, avec la création du gymnase, l'instauration des enseignements en français, répartis en trois facultés (lettres et sciences, théologie, droit), et la sécularisation de l'institution qui n'est plus prioritairement une école de théologie. Jusqu'en 1845, l'académie connaît une période brillante avec des enseignants de renom parmi lesquels Sainte-Beuve, Alexandre Vinet ou Juste Olivier qui entretiennent des liens étroits avec les autorités politiques libérales. Si la révolution de 1845 porte un sérieux coup d'arrêt à l'institution avec la démission des professeurs libristes suite au schisme dans l'Eglise vaudoise, la seconde partie du XIXe s. est une nouvelle période d'expansion: l'académie intègre en 1869 une faculté technique, l'école spéciale fondée en 1853, future EPUL (Ecoles polytechniques fédérales, EPF) et, dès 1869 aussi, elle délivre des doctorats; de nouveaux locaux sont projetés (construction du Palais de Rumine 1898-1906). Avec la création d'une faculté de médecine en 1890, tous les éléments sont réunis: l'académie est transformée en université.
L'autonomie de la nouvelle institution est toutefois encore relative: l'Etat de Vaud garde le contrôle sur la marche de l'établissement, entravée pendant la première moitié du XXe s. par les événements politiques et économiques. Ces années sont marquées par la création de l'institut de police scientifique et criminologie (1909) et de l'école des hautes études commerciales (1911), ainsi que par la remise du doctorat honoris causa à Benito Mussolini (1937), qui suscitera la polémique. Dès 1968, la gestion du budget revient à l'université (UNIL), dotée désormais d'un rectorat, qui déménage progressivement à Dorigny, sur un site acquis au bord du lac par l'Etat de Vaud. Séparée des sciences de l'ingénieur depuis la création de l'EPF de Lausanne en 1969, l'institution compte 3000 étudiants en 1970 et plus de 10 000 dès 2002. Le chiffre s'élève à plus de 12 000 en 2010; les femmes, admises officiellement comme étudiantes depuis 1890 représentent plus de 55% des effectifs. A partir de 2000, l'UNIL connaît de profonds changements, dans la redistribution des domaines d'enseignement et de recherche avec les institutions voisines (création en 2003 de deux facultés: biologie et médecine, géosciences et environnement), mais également grâce aux nouvelles compétences que lui octroie sa loi de 2004: elle acquiert alors une marge de manœuvre importante dans la nomination de ses professeurs.