La guerre de Cent Ans qui opposa les rois d'Angleterre et de France dura, avec des interruptions, de 1337 à 1453. La revendication de la couronne de France par le roi d'Angleterre après l'extinction des Capétiens en fut la cause. Le contrôle de la Flandre fut le principal motif économique. A la fin de la guerre, la couronne d'Angleterre avait perdu toutes ses possessions sur le continent à l'exception de Calais qu'elle réussit à conserver jusqu'en 1558.
Durant ce long conflit, la Confédération passa de quatre à huit cantons. Il y eut quelques actes de guerre sur le territoire de la Suisse actuelle. En 1375, Enguerrand de Coucy et Ivo de Galles s'introduisirent avec une armée de mercenaires (Gugler) dans les possessions que le duc Léopold III de Habsbourg détenait dans la plaine de l'Aar. Celui-ci s'allia à Zurich et Berne. Il appartenait aux cantons, ou plus précisément à Berne et Lucerne et leurs confédérés, d'arrêter cette agression. Les victoires de Buttisholz, d'Anet et Fraubrunnen en décembre 1375 devinrent le signe de la supériorité militaire des forces de la Confédération, par le fait aussi que l'Autriche, qui avait refusé de payer une dot à Coucy, avait fourni le prétexte de l'invasion tout en laissant aux Suisses le soin de la stopper. Ce faisant, elle céda à ces derniers la prépondérance militaro-politique sur l'espace helvétique, comme allaient le montrer peu d'années plus tard les triomphes de Berthoud, Sempach, Näfels, jusqu'à la conquête de l'Argovie en 1415.
Pendant la guerre de Zurich (1436-1450), la maison d'Habsbourg-Autriche appela à l'aide le roi de France Charles VII, qui profita de l'occasion pour utiliser hors du territoire français les bandes de mercenaires devenues sans emploi du fait d'une trêve avec l'Angleterre. Ceux-ci, qu'on appelait les Armagnacs, dévastèrent les environs de Bâle et battirent la petite troupe mise sur pied par les Confédérés à Saint-Jacques-sur-la-Birse le 26 août 1444. La paix d'Ensisheim qui suivit devint la base des futures relations entre la Confédération et la France.