Menz. per la prima volta in un documento del convento di Schönau del 1196, H. era sede del principe elettore palatino. L'Univ. di H. fu fondata dal principe elettore palatino Ruprecht I nel 1386; da quel momento e per tutto il XV sec. fu frequentata da studenti sviz. provenienti soprattutto dall'odierna Svizzera ted., in ragione della sua posizione favorevole. Si trattava in prevalenza di futuri ecclesiastici della regione basilese, in particolare domenicani (il priore Werner da Selden) e canonici (tra cui Johannes Ner da Delémont, futuro preposito di S. Pietro a Basilea), ma anche di laici, tra cui alcuni avrebbero in seguito rivestito importanti cariche politiche, come Thüring Fricker e Thomas von Speichingen a Berna. Dopo la fondazione dell'Univ. di Basilea nel 1460, l'afflusso di studenti sviz. verso H. diminuì e raggiunse un primo minimo storico durante il periodo della Riforma; i rapporti tra i due atenei furono tuttavia garantiti da umanisti quali Giovanni Ecolampadio, Sebastian Münster e Simon Grynaeus.
Dopo l'adesione del principe elettore Federico III al calvinismo (1560), i contatti a carattere confessionale con la Svizzera rif. si rafforzarono (catechismo di H. del 1563, seconda Confessione elvetica del 1566). La Riforma nel Palatinato fu dapprima influenzata dal riformatore zurighese Heinrich Bullinger e dal suo stretto confidente Thomas Erastus, nato a Baden e medico attivo a H. Dopo il 1566 prese il sopravvento la corrente orientata verso una severa disciplina (Kaspar Olevianus) dettata da Ginevra (Giovanni Calvino e Teodoro di Beza) fino a quando, sotto il principe elettore Ludovico VI, successore di Federico III, il luteranesimo riguadagnò terreno (1576-83). Anche durante la seconda fase del calvinismo, dal 1583 al 1622, aumentò il numero di studenti sviz.
Durante la guerra dei Trent'anni gli studenti del Palatinato si orientarono verso altre Univ., in particolare quella di Basilea e, più raramente, quella di Ginevra. Dopo la riapertura dell'Univ. rif. di H. nel 1652, il teologo zurighese Johann Heinrich Hottinger fu incaricato della creazione della facoltà di teol. e rivestì cariche in ambito univ. ed ecclesiastico (1655-61). Durante il suo anno di rettorato (1655-56) due terzi degli studenti provenivano dalla Svizzera. Numerosi Svizzeri furono inoltre precettori presso la corte palatina (Heinrich Zeller), medici personali dei principi elettori (Johann Conrad Brunner) o guardie personali e contribuirono alla ricostruzione del Palatinato devastato dalla guerra lavorando come artigiani nella costruzione e nell'abbigliamento. A più riprese le città rif. sviz., soprattutto Berna, sostennero H. con contributi finanziari.
Nel XVIII sec. le relazioni fra la Svizzera e H. si indebolirono a seguito dei conflitti armati e della mutata situazione confessionale e politica. Rinnovata da Karl Friedrich, granduca del Baden, dopo il 1803 l'Univ. di H. richiamò nuovamente numerosi studenti sviz., soprattutto di diritto, alcuni dei quali rivestirono in seguito cariche a livello cant. e fed. (Jonas Furrer). Nel 1814 l'argoviese Karl Rudolf Tanner fondò la soc. studentesca Helvetia. Gottfried Keller, che studiò a H. tra il 1848 e il 1850, fu fortemente influenzato dal critico della religione Ludwig Feuerbach; nella poesia Schöne Brücke (1849), ispirata all'esperienza vissuta a H., assunse una posizione critica nei confronti del romanticismo. Anche lo storico basilese Jacob Burckhardt fu stimolato a scrivere poesie dopo un soggiorno a H. Tra gli Svizzeri che insegnarono a H. nel XIX sec. spicca Johann Caspar Bluntschli, professore di scienze politiche di orientamento liberale conservatore, che fece carriera politica anche nel Baden. Le nomine di Svizzeri all'Univ. di H. e di docenti di H. presso gli atenei sviz. proseguirono nel XX sec., soprattutto nella facoltà di teol., mentre tra gli esponenti di altre discipline vanno ricordati Edgar Salin, Karl Jaspers e Kurt Baldinger. Il numero degli Svizzeri che studiarono a H. subì forti oscillazioni, soprattutto dopo la seconda guerra mondiale: 16 nel 1916, 53 nel 1984-85, 40 nel 2003-04. Negli ultimi decenni l'Univ. di H. ha perso l'importanza che un tempo rivestiva come luogo di formazione per gli studenti Svizzeri.