Il ducato di Prussia sorse nel 1525 sui territori controllati dall'Ordine teutonico nella futura Prussia orientale. Nel 1618 passò nelle mani del ramo francone della casa di Hohenzollern, che nel 1415 aveva acquisito la marca del Brandeburgo e la dignità di principe elettore. I principi elettori del Brandeburgo, dal 1701 anche sovrani della Prussia, istituirono uno Stato territoriale che nel XVIII secolo assurse al rango di grande potenza europea. Dopo i contraccolpi subiti nel periodo napoleonico, la monarchia prussiana uscì rafforzata dal congresso di Vienna grazie agli ampliamenti territoriali ottenuti. Tramite lo Zollverein, la Confederazione germanica e la Confederazione della Germania del nord essa consolidò la sua posizione preminente in Germania. Sotto la sua egida nel 1871 fu istituito l'Impero tedesco; il re di Prussia ne divenne l'imperatore. Fino al suo scioglimento ad opera degli Alleati nel 1947, la Prussia assunse un ruolo particolare anche durante la Repubblica di Weimar e il Terzo Reich.
Tra i cantoni confederati e il principato elettorale di Brandeburgo-Prussia, sotto la sovranità feudale polacca fino alla pace di Oliva del 1660, nel XVI e nella prima metà del XVII secolo esistettero relazioni degne di nota solo in ambito accademico. Studenti provenienti dai territori prussiani (specialmente da Königsberg) frequentarono l'Università di Basilea. Fu solo dal 1685 ca. e sotto il principe elettore Federico III, protestante come i suoi antenati, che agricoltori svizzeri, dapprima soprattutto bernesi e zurighesi, immigrarono nel Brandeburgo. Altri Confederati lavorarono nelle aziende tessili fondate dagli ugonotti, specialmente a Berlino, o in imprese da loro stessi create. Nella marca di Brandeburgo (tra l'altro a Lindow ed Eberswalde) sorsero, con il sostegno dei cantoni riformati, colonie svizzere, nelle quali si insediarono soprattutto artigiani, attirati da condizioni favorevoli. Un trattato militare, concluso nel 1696 sempre con i cantoni riformati, permise a Federico III di costituire la Guardia reale dei Cento Svizzeri. Destinata a scopi di rappresentanza e con un effettivo di 112 uomini nel 1702, fu sciolta già nel 1713. Nuovamente per ragioni economiche (cattivi raccolti e carestie), dal 1712 si assistette a una consistente ondata migratoria di contadini svizzeri verso la Prussia orientale e alla fondazione di colonie svizzere dotate di proprie scuole e chiese, nel primo decennio della loro esistenza dirette con un alto grado di autonomia da ispettori svizzeri. Fin verso il 1730 gli Svizzeri rappresentarono una parte cospicua dell'immigrazione straniera in Prussia.
Le Università prussiane, fondate nella seconda metà del XVII secolo, attirarono anche studenti svizzeri riformati. Quella di Duisburg, fondata nel 1655, contribuì alla diffusione del cartesianismo negli atenei svizzeri, specialmente grazie a Johannes Clauberg, mentre quella di Halle, istituita nel 1693/1694, favorì la propagazione del pietismo e della filosofia di Christian Wolff, accolta anche da parte dell'élite culturale cattolica. Durante tutto il XVIII secolo in Svizzera operarono reclutatori prussiani, di regola coordinati a partire da Neuchâtel, che assoldarono mercenari soprattutto nei cantoni riformati. Un'importante piazza di arruolamento fu Sciaffusa; l'ufficiale di reclutamento più conosciuto fu il bernese Robert Scipio von Lentulus, che in Prussia ascese al rango di tenente generale. Occasionalmente le milizie svizzere adottarono tecniche militari e metodi di addestramento prussiani. Dopo la fine della guerra dei Sette anni nel 1763, le richieste di reclutamento prussiane rivolte ai cantoni confederati diminuirono, fatta eccezione per Neuchâtel.
Le relazioni svizzero-prussiane raggiunsero l'apice in termini di intensità e diversificazione durante il regno di Federico II. Malgrado talune voci critiche contrarie al servizio mercenario e alla partecipazione alle guerre prussiane (Ulrich Bräker), in Svizzera il re di Prussia ebbe fama di valoroso condottiero ed esemplare principe illuminato. Le sue opere furono pubblicate da case editrici svizzere e si trovano numerose nei fondi storici delle biblioteche elvetiche. Diversi Svizzeri furono chiamati alla corte prussiana: Henri Alexandre de Catt fu lettore del re sotto Federico II, mentre Johannes von Müller venne designato storico di corte dal suo successore. Gli scultori Emanuel Bardou e Johann Melchior Kambly ottennero disparate committenze artistiche nelle residenze reali. Numerosi eruditi svizzeri furono attivi all'Accademia reale delle scienze di Berlino, e alcuni, come ad esempio Nicolas de Béguelin de Lichterfelde, Johann Bernoulli (1744-1807), Leonhard Euler, Johann Bernhard Merian e Johann Georg Sulzer, vi ricoprirono anche cariche dirigenziali. Da un lato questi studiosi furono il tramite principale dell'influsso dell'Illuminismo tedesco su quello svizzero, e dall'altro, grazie al loro bilinguismo e al loro spirito cosmopolita, contribuirono alla diffusione della cultura francese in Prussia. In Svizzera la filosofia kantiana era ampiamente diffusa già prima della Rivoluzione francese. Nel XIX secolo il modello di istruzione humboldtiano fu adottato dalle Università svizzere, mentre le teorie pedagogiche di Johann Heinrich Pestalozzi, sebbene non incontestate, servirono da linee guida per l'organizzazione della scuola pubblica in Prussia (tra l'altro a Berlino e a Königsberg), specialmente per quanto riguarda la formazione degli insegnanti.
Nel 1707 il principato di Neuchâtel, in precedenza detenuto dagli Orléans-Longueville, passò al re di Prussia e quindi fu sottratto all'influenza della Francia. Dopo la sua adesione alla Confederazione come cantone nel 1814, Neuchâtel, di cui il re di Prussia rimase il principe, si trovò a sostenere un sempre più difficile doppio ruolo. Se il governo conservatore neocastellano rimase fedele al re prussiano, la maggioranza della popolazione aspirò a un'indipendenza totale. In seguito all'adozione di una costituzione repubblicana da parte dei Neocastellani nel 1848, il conflitto si inasprì, sfociando nell'affare di Neuchâtel; nel 1857 il monarca prussiano rinunciò alle sue pretese su Neuchâtel. Prima del 1805 la Prussia non ebbe una legazione ufficiale in Svizzera, e anche dopo la sua istituzione i diplomatici prussiani responsabili spesso non risiedettero nemmeno in Svizzera. I contatti bilaterali avevano luogo tramite Neuchâtel e il suo alleato Berna. Dal 1859 al 1871 la Prussia e la Confederazione della Germania del nord furono rappresentate da un ministro plenipotenziario accreditato a Berna; nel 1867-1871 la Svizzera dispose di un ministro per la Prussia e la Confederazione della Germania del nord a Berlino.
All'epoca della rivoluzione del 1848 rifugiati prussiani trovarono accoglienza in Svizzera, già in precedenza meta di viaggiatori e in parte pure di esuli politici provenienti dalla Prussia. Dal 1834 i garzoni artigiani che rientravano dalla Svizzera furono talvolta sottoposti alla sorveglianza della polizia, poiché il governo temeva attività politiche sovversive. La presenza di docenti prussiani in varie facoltà di Università svizzere (specialmente Zurigo) nel XIX secolo favorì i contatti accademici. Nei primi decenni dello Stato federale le relazioni culturali con la Prussia si svilupparono ulteriormente, mentre i legami economici e politici non ebbero altrettanta rilevanza. Anche dopo la creazione dell'Impero nel 1871, in tutti i settori, e specialmente in ambito economico e scientifico, i legami con la Prussia, ormai non più indipendente ma comunque con un peso dominante all'interno della Germania, e con la sua capitale Berlino rivestirono un ruolo non trascurabile.