La valle dell'Ossola, bacino del fiume Toce, situata tra lo spartiacque delle Alpi e il lago Maggiore, è una piccola regione formata da un ampio fondovalle e da sette convalli (Anzasca, Antrona, Bognanco, Divedro, Antigorio, Formazza e Vigezzo). Stretta tra la Lombardia e il Piemonte a sud, il Vallese e il Ticino a nord, è una delle vallate che più profondamente si insinuano nel sistema alpino. I primi ab. attestati furono i Leponti, che si erano stanziati anche nell'attuale Ticino e oltre Gottardo. In epoca augustea l'O., già interamente sottomessa a Roma, acquistò notevole importanza come via di comunicazione; un'iscrizione nella roccia a Vogogna (196 d.C.) attesta l'attività militare e stradale romana. Nell'alto ME è documentata una capillare presenza di possedimenti monastici benedettini, appartenenti a S. Pietro in Ciel d'Oro di Pavia, ad Arona e a San Gallo. Al 1014, con una donazione dell'imperatore Enrico II, risale la fondazione della contea del vescovo di Novara che, abbracciando l'O. superiore, durò fino al XIV sec. Il clima mite del XII e XIII sec. favorì il dissodamento in alta quota: vasti alpeggi alla testata delle valli vennero trasformati in insediamenti permanenti per opera dei Walser, coloni dell'alto Vallese di origine alemanna, chiamati dai monasteri e dalla nobiltà locale. Dal XIII-XIV sec. il popolamento walser favorì lo sfruttamento dei valichi alpini (oltre al passo del Sempione, i passi del Monte Rosa e di Antigorio-Formazza: Arbola, Gries e San Giacomo), antidoto principale all'insufficienza dei redditi agrari.
Il controllo dei valichi dominò la storia politica dei sec. XIII e XIV. La pace di Latinasca (Sempione), del 1267, fu il primo di una lunga serie di trattati tra i vescovi e i governanti vallesani e ossolani, trattati sempre seguiti da nuove invasioni e scontri armati. I complessi legami dinastici della nobiltà lombarda trasferita nel Vallese furono probabilmente alla base delle invasioni vallesane e sviz. dell'O. nel XV sec., dopo che quest'ultima, nel 1381, era passata sotto il dominio dei Visconti, signori di Milano. Le principali invasioni sviz. ebbero luogo nel 1410-11 e nel 1425; le rivendicazioni vallesane furono poi stroncate nel 1487 a Crevola dalle milizie sforzesche, che respinsero le truppe mercenarie del vescovo di Sion, Jost von Silenen (Campagne transalpine). I Conf. ritentarono l'annessione dell'O. nel 1512-15, ma vi rinunciarono definitivamente dopo la sconfitta di Marignano. La dominazione spagnola, durata dal 1535 al 1706, fu particolarmente infausta: al peggioramento delle condizioni climatiche, si aggiunsero il continuo passaggio di eserciti, le carestie, la peste e i conflitti tra le fazioni civili. La guerra dei Trent'anni favorì tuttavia la rinascita mercantile del Sempione. Lungo il fiume Toce, navigabile fino a Beura, e le mulattiere attraverso i valichi, si intensificarono le esportazioni di vino e grano verso il Vallese, Berna e Obvaldo, e l'importazione di formaggio e bestiame. Con il trattato di Worms del 1743, l'O. passò dalla Lombardia al Piemonte, cui restò aggregata sino all'unificazione d'Italia (1861), tranne negli anni della dominazione napoleonica (1799-1814).
Fu Napoleone a promuovere la costruzione di una grande arteria carrozzabile attraverso il Sempione, e furono ancora i Francesi ad appoggiare la realizzazione del traforo e della linea ferroviaria intern. Milano-Ginevra (1906). Negli anni dell'occupazione ted., durante la seconda guerra mondiale, l'O. diede vita a una Repubblica partigiana indipendente (settembre-ottobre 1944): ultima incarnazione di quelle autonomie sec. che risalivano all'epoca dei Visconti. Nel 1943-45 fu prezioso per l'O. l'aiuto umanitario della Svizzera, con cui nel dopoguerra si intrecciarono intense relazioni di lavoro, segnatamente con il Ticino ed il Vallese, verso cui ogni giorno si dirigono molti frontalieri, grazie alla ferrovia del Sempione ed alla linea Locarno-Domodossola (inaugurata nel 1923). Dopo la metà del XX sec. l'O. ha subito una rapida trasformazione economica e demografica. Lo spopolamento della montagna e l'immigrazione dal sud Italia hanno favorito l'espansione urbanistica dei centri del fondovalle. All'antica economia agricola e alle industrie (metallurgia e chimica), sorte all'inizio del XX sec. per la facilità di approvvigionamento dell'energia elettrica, si è affiancata una nuova economia basata sul commercio e sul turismo, vocazioni primarie data la configurazione naturale della regione.