La peste è una malattia infettiva, causata dal batterio Yersinia pestis, che dalla metà del XIV sec. fino alla fine degli anni 1660-70 colpì la Svizzera con epidemie periodicamente ricorrenti. I meccanismi dell'infezione furono tuttavia individuati solo dopo la scoperta del bacillo della peste da parte di Alexandre Yersin a Hong Kong nel 1894. I roditori selvatici (soprattutto ratti e topi) sono i serbatoi naturali dell'agente patogeno e la trasmissione avviene per mezzo di pulci infette che contagiano anche gli esseri umani. Sintomi caratteristici sono i linfonodi ingrossati che si manifestano dopo alcuni giorni, i cosiddetti bubboni della peste. Se la Malattia si diffonde e colpisce anche i polmoni (peste polmonare) può trasmettersi direttamente da uomo a uomo per via aerea. A seconda della gravità, la peste conduceva alla morte nel giro di pochi giorni o settimane. Al massimo una persona su cinque colpita dalla peste bubbonica sopravviveva all'epidemia e sviluppava una resistenza. Ancora oggi la peste è endemica in alcune pop. di roditori dell'Asia e dell'America e ogni anno provoca in tutto il mondo alcune migliaia di casi d'infezione tra gli esseri umani.
La prima grande ondata di peste colpì l'Europa intera con inaspettata violenza poco prima della metà del XIV sec. Provenendo da sud, alla fine del 1347 la "morte nera" raggiunse la Svizzera nella valle del Rodano e nel Ticino. L'anno successivo si diffuse nelle città dell'Altopiano. In seguito rimase una minaccia costante: ogni dieci o venti anni si verificavano Epidemie più o meno importanti. La peste si propagava soprattutto attraverso le vie di comunicazione e commerciali che da nord passavano per Basilea e da ovest per Ginevra. La malattia mieteva vittime anche nei Grigioni e nel Ticino, principalmente lungo le vie di transito. La Svizzera occidentale fu colpita da numerose epidemie regionali, mentre la Svizzera centrale e meridionale lo furono in misura molto meno marcata. Nel 1519, 1541, 1611 e 1630 l'intera Conf. venne devastata dalle pestilenze. Si trattava per lo più di peste bubbonica diffusa attraverso le pulci; la forma polmonare trasmessa da uomo a uomo era probabilmente molto meno frequente.
Il quadro clinico del morbo e l'elevata mortalità incutevano grande paura nel ME e in epoca moderna. L'epidemia veniva interpretata in primo luogo come punizione divina per i peccati dell'umanità. La fede in Dio, l'intercessione presso Gesù, Maria e i santi, soprattutto S. Sebastiano e S. Rocco (Culto dei santi, Devozione popolare) offrivano però sostegno e protezione. La Chiesa organizzava rogazioni e processioni di penitenza. Anche la fondazione di confraternite o di cappelle e le donazioni in favore dei poveri facevano parte delle misure indirette per combattere la peste. Fenomeni quali i cortei dei flagellanti (Eretici) e la persecuzione degli ebrei (Antisemitismo) si manifestarono in Svizzera spec. tra il 1348 e il 1350, nel contesto dei rivolgimenti sociali causati dalle epidemie di peste; almeno 28 comunità ebraiche vennero distrutte.
Dal ME due teorie concorrenti tentarono di spiegare l'origine delle epidemie di peste: secondo la teoria dei miasmi, sostanze pestifere ammorbavano l'aria provocando nell'uomo ripetute malattie, localmente delimitate. La teoria del contagio, invece, si fondava sull'osservazione della contagiosità della peste. Si supponeva che il veleno della peste - sulla cui natura, prima della scoperta dei microorganismi, si potevano avanzare solo delle ipotesi - venisse trasmesso direttamente o attraverso cosiddette merci immuni dal veleno. Altrettanto discordi erano le misure consigliate per la profilassi: stando alla teoria dei miasmi, bisognava evitare le zone dall'aria inquinata. La teoria del contagio per contro mirava a impedire la trasmissione del veleno spec. attraverso l'isolamento dei malati e sorvegliando il traffico di persone e merci provenienti dalle zone infette. A chi aveva già contratto la malattia, i medici del ME, conformemente alla teoria degli umori, raccomandavano di rafforzare l'organismo mediante una sana condotta di vita, salassi e l'uso di medicinali. A ciò si aggiungeva l'incisione dei bubboni.
Le conseguenze demografiche delle epidemie di peste furono disastrose (Crisi demografiche). Nel 1349 a Saint-Maurice la peste uccise quasi un terzo della pop. Il tasso di mortalità complessivo in Europa è stimato tra il 25% e il 50%. A Ginevra, colpita dalla peggiore epidemia di peste nel periodo 1568-72, nell'arco di quattro anni vennero seppellite oltre 3000 vittime, soprattutto in estate e in particolare ad agosto. Nella città di San Gallo nel 1585 circa il 7% della pop. morì di peste e nel 1629 quasi il 30%. Secondo il resoconto di Felix Platter, medico cittadino di Basilea, durante l'epidemia del 1610-11 si ammalò il 50,5% degli ab. e il 62% di questi (pari al 31,4% dell'intera pop.) morì. Di solito gli uomini e le donne erano colpiti in egual misura. Il calo della pop. ebbe ripercussioni diverse nelle campagne e in città. Tramite naturalizzazioni agevolate le città potevano compensare più rapidamente le perdite demografiche. In campagna le conseguenze economiche, soprattutto sull'agricoltura e sulla società rurale, provocarono una crisi, nota come crisi agraria, studiata nel contesto della Crisi del tardo Medioevo.
Degli appestati si prendevano cura i medici delle città, i barbieri e chirurghi, istituzioni laiche ed ecclesiastiche. Accanto ai lazzaretti, anche costruzioni temporanee in legno o edifici già esistenti, ad esempio in conventi secolarizzati, accoglievano i malati fuori dai centri abitati. Più raramente vennero realizzati veri ospedali per gli appestati - segno di una attiva politica cittadina in materia - come quello di S. Rocco a Losanna (1495). A Zugo la salvezza delle anime era affidata alla confraternita di S. Sebastiano (1492), che si occupava dei funerali, delle messe e in via più generale della pace eterna delle vittime della peste.
I provvedimenti individuali si rivelavano di scarsa utilità; la fuga era possibile solo per pochi. Alle autorità fu riconosciuta la responsabilità dell'organizzazione delle misure preventive, ciò che portò all'istituzione di consigli di sanità, spec. nelle città. Alcune città dell'Italia settentrionale particolarmente esposte, come Milano e Venezia, furono le prime a elaborare regolamenti sulla peste, collaborando ad esempio anche con Berna e Zurigo. Seguendo il loro esempio, a Lucerna Renward Cysat redasse il primo ordinamento sulla peste noto in Svizzera (1580). Jacques Aubert, medico della città di Losanna, pubblicò già nel 1571 un trattato sulla peste. A Sion fu il medico cittadino Constantin a Castello a elaborare un regolamento sulla malattia (1629). A Sciaffusa, Johannes Ammann, futuro medico della città, scrisse un testo sull'argomento (1667). In ambito artistico il tema della peste trovò espressione sotto forma di numerose danze macabre.
Seguendo la teoria dei miasmi, vennero adottate misure per purificare l'aria o per migliorare l'Igiene pubblica, come la rimozione dei mucchi di letame dalle città. A partire dal XVI sec. i Cimiteri furono sempre più spesso trasferiti fuori dagli abitati. Con il diffondersi della teoria del contagio, nel XVII sec. vennero presi provvedimenti efficaci a più ampio raggio. Alle località colpite dalla peste fu imposto il "bando", un blocco del confine per interrompere il passaggio di merci e persone. Grazie alla chiusura delle vie di comunicazione, messa in opera nella Svizzera centrale su pressione di Milano, la regione riuscì a sfuggire all'ultima ondata di peste del 1665-70, mentre Basilea, che quale importante città commerciale aveva adottato provvedimenti meno severi, fu colpita da un'epidemia. Nel 1629 la città di Lucerna, contrariamente alle campagne, fu risparmiata dalla peste; lo stesso accadde a Berna e a Zurigo durante le epidemie scoppiate tra il 1667 e il 1670. La peste del 1633-36 non raggiunse più la Svizzera centrale (ad eccezione di Obvaldo) e l'ultima ondata del 1667 interessò solo le regioni rif. come Basilea, Sciaffusa, Argovia, le campagne zurghesi e bernesi, fino all'Oberland, dove l'epidemia si estinse (1670). Quando, cinquant'anni dopo, da Marsiglia la peste minacciò nuovamente la Svizzera, nell'ottobre del 1720 una Dieta straordinaria decise l'adozione di misure preventive che furono all'origine di tensioni con i territori franc. confinanti. Il pericolo rappresentato dalla peste fu preso sul serio anche nei periodi successivi, come dimostrato dalla promulgazione di un decreto del Consiglio fed. del 1900 sulla condotta da tenere in caso di sospetta malattia.