Fondata nel 1460, l'Univ. di Basilea è la più antica della Svizzera. La sua istituzione si deve al Concilio di Basilea, che tra il 1432 e il 1448 aveva già gestito un ateneo legato ai lavori conciliari e alla curia. La bolla di fondazione del novembre del 1459 fu promulgata da papa Pio II, che aveva preso parte al Concilio come Enea Silvio Piccolomini. Questa Univ., come quelle di Friburgo in Brisgovia, Greifswald e Ingolstadt, va fatta risalire a un'ondata di fondazioni che interessò soprattutto l'area della Germania meridionale (1456-77). Con la creazione e la dotazione finanziaria dell'Univ., la città di Basilea rafforzò la sua posizione sul Reno superiore, sperando anche in vantaggi economici.
In base al classico modello organizzativo parigino, l'Univ. di Basilea disponeva delle facoltà di teol., diritto, medicina e arti. Dopo una disputa pluriennale all'interno della facoltà delle arti sull'indirizzo da seguire, alla fine del XV sec. l'Univ. entrò in crisi a causa del calo del numero di studenti. Nel 1504 riprese le attività seppure con mezzi finanziari più modesti. Al culmine dei disordini legati alla Riforma, diversi professori e studenti catt. lasciarono la città (1529) e si trasferirono a Friburgo in Brisgovia. Tra il 1529 e il 1532 l'Univ. di Basilea fu sospesa dal Consiglio. Tuttavia, contrariamente a quanto ritenuto in passato, pare non abbia mai interrotto del tutto le sue attività. Così, nel 1531, Oswald Bär effettuò la prima dissezione pubblica alla facoltà di medicina. Con la "riapertura" ufficiale nel 1532, il Consiglio emanò nuovi statuti per l'Univ., che ne limitavano l'autonomia giur. e che rimasero sostanzialmente in vigore fino al 1818. Nei decenni successivi l'Univ. di Basilea si risollevò e acquisì fama europea anche grazie alla scuola di anatomia legata a Felix Platter (1536-1614) e Caspar Bauhin. Il declino cominciò nella prima metà del XVII sec. Attraverso nomine circoscritte alle fam. degli studiosi e matrimoni fra professori e rappresentanti della classe dirigente basilese, nel XVIII sec. l'Univ. assunse una connotazione decisamente clientelare. Ciononostante alcuni membri delle fam. Bernoulli ed Euler ebbero fama di scienziati a livello europeo.
Durante l'Elvetica, l'Univ. di Basilea fu assoggettata al Consiglio dell'educazione. La legge sull'Univ. del 1818 confermò l'autorità del cant. e l'Univ. perse i suoi ultimi privilegi. Negli anni 1820-30 una serie di professori ted. si rifugiò a Basilea. La spartizione patrimoniale del 1833, seguita alla scissione del cant., precipitò l'ateneo in una crisi profonda. Questa difficile situazione portò alla fondazione di una soc. di sostegno (1835), la Libera Soc. acc. Verso la metà del XIX sec., l'idea di trasformare Basilea in Univ. nazionale e il progetto di istituire al posto dell'ateneo una scuola di arti e mestieri sollevarono alcune preoccupazioni. Grazie allo sviluppo delle scienze naturali, crebbe la considerazione dell'élite cittadina nei confronti dell'Univ., che si fece un nome anche sul piano intern. In occasione dei giubilei del 1860 e del 1910 l'Univ. di Basilea, che restava un piccolo ateneo e intorno al 1900 contava ca. 500 studenti, ebbe modo di celebrare la sua veneranda età.
Nel 1818, dalla facolta delle arti scaturì quella di filosofia. Già nel 1866 quest'ultima si suddivise in una sezione di storia e filosofia e in una di matematica e scienze naturali; solo nel 1937 si giunse alla separazione tra la facoltà di lettere e quella di scienze naturali. Nel 1997 fu creata anche la facoltà di scienze economiche e nel 2003 quella di psicologia. Dal 1890 anche le donne ebbero accesso all'Univ.
Dopo il 1933 stimati accademici, alcuni di origini sviz., arrivarono a Basilea dalla Germania, fra gli altri il docente di diritto Arthur Baumgarten (1933), i teologi Karl Barth (1935) e Fritz Lieb (1937), il filosofo Karl Jaspers (1948) e il chirurgo Rudolf Nissen (1952). Dopo la seconda guerra mondiale l'Univ. di Basilea si ingrandì: se nel 1946 contò per la prima volta più di 2000 immatricolati, nel 1963 oltrepassò la soglia dei 3000, nel 1974 dei 5000 e nel 1981 dei 6000. Negli anni 1980-90, a fronte delle precarie risorse del cant. e in assenza di riforme organizzative, le condizioni per la ricerca e l'insegnamento peggiorarono. Il cant. di Basilea Campagna, che dal 1976 aveva contribuito in maniera sostanziale al finanziamento dell'Univ., si dichiarò pronto a partecipare ai costi in misura paritetica, ma pretese strutture più moderne. La legge sull'Univ. del 1996 avviò l'autonomia sul piano organizzativo e finanziario. Introdusse inoltre il budget globale, basandosi su un mandato di prestazione. Nel 2007 il sostegno paritario all'Univ. fu approvato a larga maggioranza nel cant. Basilea Campagna.
L'ampliamento dell'offerta formativa dovuto alla domanda degli studenti portò, nella seconda metà del XX sec., al potenziamento e all'introduzione di nuove discipline quali la microbiologia (1970-80), le scienze ambientali dopo la catastrofe chimica di Schweizerhalle (1986), le scienze dei media (2001) o gli studi di genere (come materia dal 2002). In seguito alla carente domanda, sono state eliminate materie quali l'indogermanistica (1982) e l'astronomia (2008).
L'Univ. di Basilea partecipa al modello "alta scuola sviz.", che distingue tra offerte comuni a tutte le Univ. e centri di competenza regionali. La sua cooperazione si estende, vista la sua posizione di frontiera, alla vicina Germania e, in misura molto minore, alla Francia. Dal 1989 la Conf. europea delle Univ. del Reno superiore (Eucor) garantisce gli scambi tra cinque Univ. nella regione del Reno superiore. Il sistema di studi previsto dalla riforma di Bologna e approvato nell'ambito dell'Unione europea nel 1999 è stato gradualmente introdotto dal 2000. Nel 2010 l'Univ. di Basilea contava ca. 12'000 studenti e 1400 docenti (di cui 19% professori ordinari e professori straordinari a tempo pieno), con un budget totale di ca. 550 milioni di frs.