Famiglia della bassa nobiltà del capitolo cattedrale di Coira, che appartenne all'aristocrazia del Libero Stato delle Tre Leghe. Originario della valle Bregaglia, il casato ebbe la sua residenza a Soglio, dove è attestato la prima volta nel 1300 con un Rudolf. Discendenti probabilmente da una famiglia dell'oligarchia comasca, nel XIV secolo l'importanza dei Salis rimase circoscritta a livello locale. Nel 1396 annoverarono il primo podestà e furono attivi nel notariato nelle regioni meridionali dei Grigioni. Detentori di beni fondiari a Chiavenna e Piuro in Valtellina, strinsero legami di parentela con l'élite del ducato di Milano, che tra il 1391 e il 1544 conferì loro privilegi commerciali. Nel XV secolo la famiglia entrò a far parte delle famiglie dirigenti del capitolo cattedrale di Coira. Ampliò i propri possedimenti oltre la Bregaglia nell'Alta Engadina e concluse alleanze matrimoniali con famiglie di ministeriali vescovili, senza tuttavia assumere cariche signorili di rilievo. Il periodo di massimo splendore della famiglia prese avvio nel XVI secolo dopo la nascita del Libero Stato delle Tre Leghe. Dalla metà del XVI secolo i Salis, prevalentemente riformati, divennero il più potente casato dei Grigioni accanto ai von Planta. Assoldati nel tardo Medioevo come mercenari nell'Italia del nord, dal XVI secolo prestarono servizio mercenario per varie potenze europee. Fu la famiglia grigionese di ufficiali di maggior successo: fino alla fine del XVIII secolo ca. 30 suoi esponenti raggiunsero il grado di generale, ad esempio Anton von Salis-Marschlins, Simon von Salis-Zizers e Ulysses von Salis-Marschlins. In Valtellina nel XVI e all'inizio del XVII secolo essi rivestirono, assieme ai von Planta, la maggior parte delle cariche pubbliche.
La posizione di primo piano dei Salis fu favorita dalla loro diffusione dall'inizio del XVI secolo su tutto il territorio grigionese in diverse linee (Samedan, Grüsch, Maienfeld, Zizers, Marschlins e Rietberg). Il ramo originario di Soglio continuò a esistere, mentre nuove linee si formarono in Valtellina, Germania, Austria e Inghilterra. Durante i Torbidi grigionesi (inizio del XVII secolo), i Salis furono tra i protagonisti e si schierarono per lo più con la Francia e Venezia, in rari casi con l'Austria e la Spagna. La rivalità con la famiglia von Planta culminò nel 1621 con l'assassinio di Pompejus von Planta-Wildenberg su mandato del partito veneziano guidato dai Salis-Grüsch. Dopo la guerra dei Trent'anni l'influenza della famiglia nei Grigioni e in Valtellina si rafforzò ulteriormente. Nei Paesi soggetti i Salis detenevano, rispetto agli altri casati dell'élite grigionese, i più vasti possedimenti e la più fitta rete di relazioni con i ceti dirigenti residenti. Nel XVIII secolo occupavano ancora la maggior parte delle cariche pubbliche in Valtellina e rafforzarono la loro posizione politica nei Grigioni, dove ebbero grande influenza in ognuna delle Tre Leghe. Sul piano politico fino alla Rivoluzione francese la famiglia appoggiò prevalentemente la Francia, in seguito l'Austria.
Nel XVIII secolo numerose famiglie del ceto dirigente tentarono di contrastare l'egemonia dei Salis sia nei Grigioni sia nei Paesi soggetti. Nel 1794 i patrioti grigionesi riuscirono, quale movimento d'opposizione, a limitarne il potere. Nel XVIII e all'inizio del XIX secolo, il casato fu molto influente nel settore delle spedizioni (industria dei trasporti) e in quello bancario grigionese (banche), nonché in qualità di appaltatori dei dazi statali. Dopo l'annessione dei Grigioni alla Repubblica elvetica, il potere della famiglia venne fortemente ridimensionato. Nel XIX secolo diversi Salis furono attivi come politici e militari, tra cui Johann Gaudenz von Salis-Seewis e suo genero Johann Ulrich von Salis-Soglio. Meta von Salis-Marschlins si distinse invece come femminista e Jean Rudolf von Salis-Soglio come storico.