Con il termine Sacco di Roma si definisce l'invasione di Roma, avvenuta il 6.5.1527, da parte dei lanzichenecchi al soldo dell'imperatore Carlo V comandati da Carlo III di Borbone. Fu seguita da mesi di saccheggi e di anarchia che fecero oltre 30'000 vittime tra la pop. civile. Nella difesa di piazza S. Pietro e per scortare papa Clemente VII a Castel Sant'Angelo la Guardia sviz. pontificia perse 147 dei suoi 189 uomini. Il 6 maggio era ancora all'inizio del XXI sec. il giorno del giuramento delle nuove guardie.
L'avvenimento, che assunse una dimensione mitica, nel solco della Riforma fu presto interpretato come un conflitto confessionale. Non significò pertanto né la fine del Rinascimento a Roma, né una seria minaccia per il papato. Le cause del Sacco di Roma sono riconducibili alla lotta per l'egemonia in Italia tra le grandi potenze di Spagna e Francia e alla politica altalenante di Clemente VII, determinata dagli interessi dei Medici a Roma e a Firenze. A scatenare l'invasione furono il mancato pagamento del soldo e la sete di bottino dei lanzichenecchi. Il Sacco di Roma segnò l'inizio del predominio politico spagnolo sull'Italia e il ripiegamento del papato su questioni prettamente religiose.