Con la Riforma l'Univ. di Basilea perse il suo ruolo di centro di formazione per l'élite catt. Su iniziativa di Carlo Borromeo, nel 1574 fu creato il collegio dei gesuiti di Lucerna, in seguito più volte ampliato. Tentativi di trasformare l'ist. in un'Acc. fallirono attorno al 1600 e nella prima metà del XIX sec. Con la fondazione dell'Univ. di Friburgo nel 1889 svanirono poi le possibilità di Lucerna di dotarsi di una propria Univ. catt. Nemmeno il progetto, perseguito attorno al 1920, di un'unica Univ. catt. sviz. con facoltà a Friburgo e Lucerna fu realizzato. L'iniziativa per un'Univ. della Svizzera centrale confessionalmente neutra fu respinta in votazione popolare nel 1978 (61'312 no contro 40'093 sì), poiché ampie cerchie erano convinte che si trattasse ancora di un progetto catt.
La facoltà di teol., dal 1973 riconosciuta come scuola di livello univ. dal Consiglio fed. con diritto a ricevere contributi, costituì il fondamento della futura Univ. di Lucerna. L'ist. di filosofia, annesso nel 1985, e la cattedra di storia, istituita nel 1989, furono elevati a facoltà di scienze umane nel 1993 (oggi facoltà di scienze umane e sociali con dieci indirizzi di studio). Nel maggio del 2000 la nuova legge sull'Univ., approvata in votazione popolare con il 72% di voti favorevoli, permise la trasformazione in Univ. Nel 2001 venne fondata la facoltà di diritto. Il numero degli studenti è passato da 164 nel 2000 a 2194 nel 2010, ripartiti tra le facoltà di teol. (214), scienze umane e sociali (816) e giurisprudenza (1146). Nel 2010 l'Univ. di Lucerna offriva lavoro a 413 impiegati fissi e 137 docenti. Poiché gli edifici presso il Kasernenplatz con il tempo si rivelarono inadeguati, nel 2005 si decise di trasformare il palazzo delle poste nei pressi della stazione nella nuova sede dell'Univ. Inaugurata nel 2011, ospita anche parte dell'alta scuola pedagogica della Svizzera centrale. Nel 2012 il Gran Consiglio ha approvato la creazione, vincolata a condizioni, di una quarta facoltà di scienze economiche.